PREMESSA
Nei prossimi post troverete un po’ di chiacchierate in merito ai vaccini Covid, per chi fosse interessato ad approfondire e riflettere insieme sull’argomento. Purtroppo alcuni argomenti sono molto specialistici e non so se riuscirò a parlarne in modo sensato e completo, perché normalmente non mi occupo di approvazione di farmaci, o di biologia molecolare…
Tuttavia, visto che mi è capitato di parlarne con tanti genitori ultimamente, ho cercato comunque di radunare alcune idee, al meglio delle mie possibilità.
E’ un argomento difficile da affrontare, nuovo, con nuovi dati che emergono ogni giorno, e spesso pure controverso. Certo, è più facile parlare della bronchiolite, della faringite da streptococco, cose che conosciamo da tantissimi anni, meno incerte e dibattute.
Penso però che sia importante essere presenti e affrontare insieme anche le decisioni meno semplici, meno scontate. Così come affrontiamo insieme alle famiglie altri momenti di difficoltà, di diagnosi complesse, e di scelte.
Per chi fosse interessato alla versione breve: nel complesso, per i dati ad oggi disponibili, consiglierei la vaccinazione Covid ai bambini e agli adolescenti. Per il futuro, vedremo come evolverà la situazione, che dati emergeranno, se il virus muterà ancora… sinceramente, non so fare previsioni.
Il vaccino è “sperimentale”? Ni. Cioè, no, non nel senso proprio del termine, però la raccolta dati e il monitoraggio sono ancora in corso.
Per quelle due o tre persone al mondo che invece fossero interessate alla versione molto lunga… in questo post ripercorreremo le tappe della sperimentazione e dell’approvazione del vaccino Comirnaty di Pzifer/Biontech, quello attualmente usato anche nella fascia pediatrica 5-11 anni.
Risposte ad alcune delle più comuni domande sul vaccino, le potete trovare nel post precedente.
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Tutti i farmaci e i vaccini vengono sottoposti a varie fasi di sperimentazione, prima su numeri minori di persone, poi via via sempre maggiori, fino alla loro approvazione per l’utilizzo su larga scala, e la messa in commercio.
Mediamente, per un farmaco o un vaccino indirizzato a persone sane, a scopo preventivo, o per un farmaco che debba curare una malattia lieve, sono considerati accettabili meno effetti collaterali rispetto ad un farmaco salvavita, che debba combattere una malattia altrimenti mortale nel 100% dei casi.
Quello che si valuta è sempre il rapporto rischio/beneficio: nessun farmaco è privo di rischi, ma gli esperti devono valutare se i benefici che apporta, superino i possibili rischi.
Iniziamo con la storia del vaccino Pfizer: quando è iniziata la sperimentazione?
Tra Maggio e Giugno 2020 sono partite le prime sperimentazioni sull’adulto, per arrivare a definire la dose da utilizzare, che è stata poi quella di 30 mcg. In precedenza, erano stati raccolti dati preliminari promettenti dai test su animali.
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2639-4#change-history
Pfizer (così come la casa farmaceutica Moderna), aveva scelto di puntare su una tecnologia relativamente nuova, quella dei vaccini ad mRNA. “Relativamente” nuova, perché in effetti era già in studio da anni: da decenni venivano studiati sia l’mRNA, sia le particelle lipidiche che lo veicolano. Tra il 2013 e il 2016, ad esempio, era stato condotto un trial su un vaccino a mRNA per il virus della rabbia; negli stessi anni era stato somministrato anche un vaccino ad mRNA incapsulato in particelle lipidiche nei topi.
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02483-w
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28754494/
https://www.nature.com/articles/s41467-018-05482-0#Sec8
Ma tornando al “nostro” vaccino: finite le prime fasi di sperimentazione, siamo a Luglio 2020, e inizia la cosiddetta “fase 3” dello studio, quella che doveva arruolare più persone (in totale, oltre 46mila persone vennero arruolate nei mesi successivi).
A Novembre, Pfizer rilascia i primi dati sull’efficacia del vaccino che sta studiando.
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-covid-19-vaccine
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577
A inizio Dicembre 2020, due importante agenzie regolatorie (quella inglese e quella americana), analizzati tali dati, approvano l’utilizzo del vaccino “per uso emergenziale” dai 16 anni in su. Iniziano pertanto le prime campagne vaccinali in USA e UK.
Il 21 Dicembre, anche l’agenzia europea del farmaco (EMA) approva la messa in commercio del vaccino Pfizer, con un’autorizzazione che l’agenzia definisce CMA- “conditional marketing authorization” ovvero “autorizzazione all’immissione in commercio condizionata”.
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/covid-19-vaccines-authorised
E cosa significa? Praticamente sarebbe un’autorizzazione che, secondo le spiegazioni di EMA, necessita comunque di valutare dati rigorosi e dettagliati sulla sicurezza del vaccino, sull’efficacia, sul metodo di fabbricazione, quanto una normale autorizzazione. Consentirebbe però di presentare altri dati anche dopo l’autorizzazione (normalmente, vanno presentati tutti prima), per cui il quadro viene rivalutato nel tempo.
EMA ci tiene anche a sottolineare che l’autorizzazione CMA deve sottostare a parametri più rigorosi rispetto all’approvazione “per uso emergenziale” del farmaco, rilasciata da USA e UK.
https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/it/qanda_20_2390
E’ un tipo di autorizzazione che è stato usato anche in passato, non è specifico per i vaccini Covid (al link sottostante, ad esempio, parla dell’utilizzo di questa modalità di approvazione tra il 2006 e il 2016):
https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/conditional-marketing-authorisation-report-ten-years-experience-european-medicines-agency_en.pdf
Ma… non saranno state un po’ veloci queste sperimentazioni sul vaccino? Normalmente non ci vogliono anni e anni per sviluppare un vaccino, e ora solo pochi mesi?
Sì, normalmente sì. Le agenzie regolatorie sui farmaci ci forniscono diverse spiegazioni sul perché è stato possibile accorciare i tempi: una su tutte, un ingente investimento di risorse e di soldi, fin da subito.
Normalmente, prima di investire molte risorse, sia pubbliche sia private, si fanno prima studi su poche persone, poi via via si investe di più quando i primi dati appaiono promettenti: qua invece, praticamente, si è partiti a bomba fin da subito.
Si sono anche condotte più fasi della sperimentazione contemporaneamente, e si è snellita la parte burocratica.
Le agenzie regolatorie, oltretutto, analizzavano i dati ottenuti via via che arrivavano, e non tutti alla fine come viene fatto di solito.
Inoltre, il vaccino veniva prodotto su larga scala mentre gli studi erano ancora in corso, cosa che ovviamente normalmente non si fa, ma qui, per velocizzare i tempi, si è fatto.
https://www.epicentro.iss.it/vaccini/covid-19-sviluppo-valutazione-approvazione
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/covid-19-vaccines-development-evaluation-approval-monitoring
Nel complesso, le spiegazioni su come sia stato possibile accorciare i tempi mi sembrano sensate: l’unico appunto che mi viene da fare, è che comunque, se tutto è stato studiato cronologicamente in pochi mesi, ovviamente non possiamo avere dati su cosa succede dopo.
Questo è un punto sicuramente importante, ma probabilmente per varie ragioni non è stato ritenuto fondamentale allungare i tempi.
Ad esempio, probabilmente non ci si aspetta particolari effetti “a lungo termine”, perché comunque dopo pochi giorni dall’iniezione, sia l’mRNA contenuto nel vaccino sia la proteina che fa produrre, si degradano e spariscono. E’ più verosimile quindi aspettarsi eventuali effetti collaterali subito. Anche quando viene stimolato il sistema immunitario (ad esempio, scatenando delle reazioni autoimmuni), queste ci possono mettere di più a manifestarsi, ma di solito comunque alcune settimane, come nel caso delle miocarditi.
Probabilmente per queste ragioni le agenzie avranno ritenuto improbabile il manifestarsi di ulteriori effetti collaterali a molti mesi di distanza. Probabilmente, sarà stato messo sul piatto della bilancia il numero di persone che sarebbero potute morire per Covid o avere effetti gravi nei mesi successivi, senza vaccino, se si fosse aspettato a metterlo in commercio per monitorarne gli effetti per più tempo.
Soppesando le due cose, come dicevamo prima, valutando il rapporto rischio/beneficio, le agenzie hanno deciso che fosse più vantaggioso metterlo subito in commercio, piuttosto che aspettare.
Ma torniamo alla nostra storia: siamo al 22 Dicembre 2020, e anche l’AIFA (l’Agenzia Italiana del farmaco) approva l’utilizzo del vaccino Pfizer.
Il 27 Dicembre 2020 vengono somministrate le prime dosi nel nostro paese, agli operatori sanitari. La speranza è alta: ci si illude che con il vaccino, non ci infetteremo più. In realtà, i dati raccolti nei trial clinici hanno indagato la riduzione dei sintomi, soprattutto dei sintomi gravi, e della mortalità.
Nell’anno successivo, con la somministrazione del vaccino a milioni e milioni di persone nel mondo, si confermerà che in effetti questo può ridurre anche la possibilità di contagiarsi e contagiare, ma più che altro, protegge dalla malattia grave.
Fine della storia? Non certo per noi pediatri!
Già da Ottobre 2020, forte dei buoni risultati evidenziati sugli adulti (sopra i 16 anni), Pfizer aveva iniziato la sperimentazione anche su oltre 2000 adolescenti tra i 12 e i 15 anni.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107456
A Maggio 2021, la FDA americana approva l’uso “emergenziale” del vaccino Pfizer dai 12 anni in su.
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-pfizer-biontech-covid-19-vaccine-emergency-use
Nei mesi successivi, la somministrazione a migliaia e migliaia di adolescenti conferma un buon profilo di sicurezza; emerge però un raro effetto collaterale, che si sospetta possa essere correlato al vaccino: lo sviluppo di miocarditi, principalmente nei ragazzi, maschi, adolescenti.
Fortunatamente, si tratta di forme non gravi, che si risolvono senza lasciare esiti. Non viene pertanto ritenuto necessario sospendere la somministrazione nei ragazzi.
Nel frattempo, gli studi sul vaccino proseguivano:
A Febbraio 2021, si era iniziato a valutare l’efficacia di una dose booster nei primi pazienti della sperimentazione.
A fine Marzo 2021, era partita anche la prima sperimentazione su bambini della fascia di età 5-11 anni.
Questo procedimento è comune anche a molti altri farmaci e vaccini: si parte con gli adulti, e via via si estende lo studio agli adolescenti e ai bambini.
Il trial di Pfizer includerà oltre 2000 bambini, di cui 1500 circa ricevono il vaccino, e 750 un placebo. I bambini vengono monitorati per circa 2-3 mesi, e viene studiata sia l’efficacia, sia la sicurezza del vaccino. Per quanto riguarda l’efficacia, la riduzione della malattia sintomatica appare intorno al 90%. Nei bambini studiati, non si era verificato nessun caso di MIS-C, una delle più temibili complicanze del Covid (né nei bambini vaccinati, né nei controlli), per cui non vi erano dati specifici sulla prevenzione della MIS-C. Per quanto riguarda gli effetti collaterali, non viene riportato nessun effetto collaterale grave.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2116298
Sia nello studio su adolescenti che su bambini, gli autori riportano che anche nei soggetti che avevano già anticorpi per SARS CoV 2 prima del vaccino (probabilmente avevano passato in precedenza la malattia), non erano stati osservati effetti collaterali, ma un potenziamento della protezione.
Il 29 ottobre 2021 arriva l’approvazione, “emergenziale” della FDA americana: anche i bambini tra i 5 e gli 11 potranno ricevere in America il vaccino (con dose ridotta di 10 mcg).
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-pfizer-biontech-covid-19-vaccine-emergency-use-children-5-through-11-years-age
(Ad Agosto, il vaccino Pfizer aveva invece ricevuto l’approvazione “completa” da parte dell’FDA negli adulti: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-covid-19-vaccine).
A Novembre, segue EMA, che raccomanda l’approvazione 5-11 anni anche nei paesi europei.
https://www.ema.europa.eu/en/news/comirnaty-covid-19-vaccine-ema-recommends-approval-children-aged-5-11
Il 1 Dicembre 2021, il comitato tecnico scientifico di AIFA dà il via libera per la somministrazione in Italia, e a metà Dicembre parte la campagna vaccinale nei bambini: si tiene conto, oltre che dei dati presentati da Pfizer, anche dei dati positivi che emergono dalla somministrazione a milioni di bambini in America.
https://www.aifa.gov.it/en/-/aifa-approva-il-vaccino-comirnaty-per-la-fascia-di-età-5-11-anni
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E qui, direte… finalmente, si conclude la nostra storia sulla sperimentazione e l’approvazione del vaccino? Non proprio.
Al di là delle approvazioni che sono state concesse in via “emergenziale” o “condizionata”, infatti, dopo la messa in commercio di un farmaco/vaccino, inizia la cosiddetta “fase 4” della sperimentazione.
Normalmente, infatti, tutti i farmaci e i vaccini vengono sottoposti ad un monitoraggio continuo, anche dopo l’immissione in commercio.
Questo è vero, in particolar modo, per i vaccini approvati con le modalità viste sopra: ma è vero anche per qualsiasi altra molecola.
Infatti, anche nelle sperimentazioni “normali”, che durano 2, 5, o a volte anche 10 anni, condotte su migliaia, magari decine di migliaia di persone, non è possibile evidenziare:
- Effetti collaterali molto rari, che si verifichino solo su milioni di dosi somministrate
- Effetti collaterali molto lontani nel tempo, che si verifichino con anni di distanza dalla prima somministrazione del farmaco
Di nessun prodotto, nel momento che viene messo in commercio, anche con un’autorizzazione “standard”, anche se è stata studiata per anni su migliaia di persone, possiamo essere certi al 100% che non causerà effetti collaterali dopo 10, 20, 30 anni.
Possiamo supporre, ipotizzare, fare un calcolo delle probabilità, ma nessuno può prevedere il futuro.
Di nessun prodotto, oltretutto, possiamo sapere se darà degli effetti collaterali rari (anche gravi) che si manifestano solo su 1 o poche persone ogni milione di dosi somministrate… prima di averle somministrate.
Purtroppo, in questo senso, siamo sempre “cavie” dei prodotti che vengono messi in commercio, che siano farmaci, vaccini, conservanti, ingredienti di cosmetici...
I milioni di persone che lo prendono per poi scoprire che 1 su un milione ha un effetto collaterale… siamo noi. Non è che ci sia altro modo.
Stessa cosa vale per i bambini: si cerca di partire sempre sperimentando sugli adulti, e scendendo via via di età, ma finchè milioni di bambini non sono stati esposti a quella sostanza, e non sono passati decenni, certezze al 100% non ne possiamo avere.
Per queste ragioni, anche dopo che un farmaco è stato messo in commercio, si continua a registrarne i possibili effetti avversi.
Questo processo si chiama “farmacovigilanza”, è chiamato anche “fase 4”, riconducendosi alle fasi della sperimentazione.
Attualmente, ovviamente anche i vaccini contro il Covid sono sottoposti a farmacovigilanza. Essendo stati somministrati a milioni di persone nel mondo, ora abbiamo molti più dati di quelli presentati inizialmente dalla casa produttrice.
Abbiamo scoperto cose nuove, come ad esempio la possibile associazione con lo sviluppo di rare miocarditi (non gravi) nei ragazzi.
Fortunatamente, non sono emersi per ora particolari effetti gravi, tali da dover portare ad una sospensione dell’utilizzo dei vaccini ad mRNA.
Spulciando PubMed, il portale che raduna tutti gli articoli scientifici pubblicati, si trova qualche report isolato di problematiche che sono insorte dopo il vaccino (soprattutto case report su adulti).
Non è detto che siano causate proprio dal vaccino, ovviamente: è come dire, dopo che ho mangiato un piatto di pasta, sono uscito e sono stato investito da un’auto. Per cui mangiare un piatto di pasta è causa di investimenti con l’auto.
Questo è un esempio sciocco per spiegare che il “nesso temporale” (una cosa avviene prima e una dopo), non sempre indica un “nesso di causalità” (la cosa avvenuta prima è causa della cosa avvenuta dopo).
Ovviamente, tante persone si vaccinano, e non è che le altre malattie spariscono, e la gente non muore più. Per cui, si verificheranno dei casi di persone, purtroppo anche giovani, che si sono ammalate o sono morte dopo aver fatto il vaccino, ma il vaccino non c’entra nulla.
Ovviamente questi dati vanno comunque raccolti: bisogna valutare se c’è un aumento particolare di una certa malattia o di una certa problematica, rispetto all’incidenza normale, tale da far pensare che possa essere aumentata proprio a causa del vaccino. Bisogna anche cercare di capire i possibili meccanismi che potrebbero esserne alla base, e chi potrebbe essere più a rischio.
Non ho analizzato nel dettaglio i dati soprattutto per quanto riguarda gli adulti. Per quanti riguarda i bambini, per ora fortunatamente non si sono evidenziati effetti molto gravi, che siano aumentati in particolar modo di frequenza in seguito al vaccino.
Il più vasto report sull’argomento attualmente è quello che deriva dal VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System), ovvero il programma di raccolta dati americano che raccoglie tutte le segnalazioni di eventi avversi a vaccino. Ho già citato i dati emersi nel post precedente, per cui non mi dilungo ulteriormente. Per chi volesse vedere tutti i dati per esteso, si trova su internet. Questa è la versione a slides:
https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-01-05/02-covid-su-508.pdf
Riporta le segnalazioni avvenute in milioni e milioni di dosi somministrate a bambini e adolescenti negli USA.
Per quanto riguarda la mia modesta esperienza, che non è sicuramente paragonabile al report VAERS, per ora ho visto solo effetti transitori, piuttosto fastidiosi ma non gravi, soprattutto febbre, mal di testa e dolore al braccio, a volte dolore toracico ma con esami normali (fatti comunque, per escludere miocardite).
Possiamo quindi capire che la sperimentazione è solo l’inizio del percorso di un farmaco o di un vaccino: il vero, grande monitoraggio, è quello che viene dopo.
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Per cui, in conclusione, il vaccino Pfizer è “sperimentale”?
Ni.
Nel senso proprio del termine, no. E’ già stato sottoposto ad una sperimentazione iniziale, i cui dati di efficacia e sicurezza sono stati presentati alle principali agenzie regolatorie del mondo.
Alla luce di tali dati, le agenzie regolatorie hanno valutato che il beneficio di introdurre subito i vaccini fosse maggiore rispetto al remoto rischio di possibili effetti avversi lontani nel tempo.
Sarebbe stato meglio far durare di più la sperimentazione? Aspettare ancora qualche mese? Aspettare un anno, due anni?
Non lo so; secondo il parere di EMA e di quasi tutti gli altri esperti del mondo, no.
Sarebbero morte molte più persone se avessimo aspettato due anni ad introdurre il vaccino? Sarebbero morti anche dei bambini? Quanti sarebbero finiti in terapia intensiva, quanti avrebbero riportato esiti a lungo termine?
Non potremo mai saperlo al 100%, ma la stima degli esperti è stata che sì, parecchie persone in più sarebbero morte o avrebbero avuto problemi gravi. Si doveva scegliere tra due rischi, quello dei possibili effetti collaterali a distanza e quello della maggiore aggressività della patologia Covid senza vaccino.
E’ stato ritenuto maggiore il rischio derivante dalla patologia Covid. Non so se è giusto, ma così è stato valutato.
E’ vero che la sperimentazione di Pfizer non si è ancora conclusa?
Sì. Pfizer sta ancora raccogliendo dati e monitorando i pazienti che hanno ricevuto il vaccino nel trial. L’idea, è che continui a raccoglierli fino al 2023.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04368728?term=NCT04368728&draw=2&rank=1
Per questa ragione ho risposto “ni”: perché in effetti Pfizer sta ancora raccogliendo dati dal trial inziale.
Certo è, che comunque qualsiasi farmaco o vaccino viene messo in commercio quando si ritiene che i benefici superino i rischi, e poi si continua a monitorarne gli effetti nel tempo, durante la cosiddetta "farmacovigilanza"; non è un ragionamento che si è fatto solo con i vaccini Covid. E’ il ragionamento che si fa più o meno sempre.
Se avessimo aspettato fino al 2023, se questa sperimentazione fosse stata lunga quanto una sperimentazione “normale”, questo avrebbe potuto eliminare completamente il rischio di effetti collaterali a lungo termine?
No; a meno che l’avessimo tenuto in sperimentazione per 80 anni…
E’ possibile che Pfizer (o altre case farmaceutiche) abbiano mentito sui dati delle loro sperimentazioni iniziali, per ragioni di profitto economico?
Sicuramente sarebbe stato molto difficile riuscire ad ingannare gli esperti di tutto il mondo, ma boh, forse sì, chissà, non posso escludere che potessero volerci provare. Non li conosco personalmente.
Ormai però i vaccini sono stati dati a milioni di persone: se avessero nascosto qualcosa di terribile avvenuto a quelle poche migliaia di persone su cui hanno sperimentato all’inizio… ormai ce ne saremmo accorti.
Ma è possibile che tutti i giornali, i telegiornali, tutti i media, tutti i politici, tutti i governi di tutto il mondo siano conniventi e ci nascondano le informazioni?
Anche qua, non parlando di questioni prettamente mediche, non tocca a me dar risposta. Penso di no, mi sembra molto difficile, però non lo so. Più che altro, penso che mi accorgerei nella mia vita quotidiana di qualcosa che non va; mi accorgerei se improvvisamente tra i miei pazienti, o tra i miei conoscenti, aumentasse esponenzialmente la frequenza di una data malattia, o se molte persone morissero, e fortunatamente per ora non è così.
E se quello sfigato fossi proprio io, o uno dei miei cari? Se fossi io il caso raro su 100 milioni di dosi somministrate che riporta un effetto collaterale grave?
Purtroppo, può succedere. Bisogna però mettere sull’altro piatto della bilancia, il rischio che correresti (o che correrebbe un tuo caro) se contraesse la malattia. Quanto è facile prendersela? Quanto frequentemente dà sintomi gravi?
Ovviamente, queste sono considerazioni che possono cambiare nel tempo: possono emergere nuovi dati sui vaccini, o sulla malattia stessa, o il virus potrebbe mutare (come sta facendo).
Quello che bisogna capire, e quello che cercano di capire anche gli esperti in materia, è se, stando al meglio delle conoscenze di quel momento, il rischio di morire (o di riportare gravi problemi) è maggiore vaccinandoti, o non vaccinandoti.
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Queste sono alcune mie riflessioni sull’argomento sperimentazione dei vaccini, messa in commercio, e valutazione del rapporto rischio/beneficio. Non sono un’esperta in tal senso, spero di aver scritto cose a grandi linee sensate.
Mi piacerebbe, se riuscirò, fare altri post, sugli argomenti: il vaccino può alterare il nostro DNA? Quali sono i rischi del Covid nei bambini? O altre cose che mi verranno in mente.
(... aggiornamento: non sono riuscita! in caso di dubbi, chiedetemi di persona)
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